ECOS de Durban: HIV somente será curado com combinações

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“Curar as pessoas da infecção pelo HIV envolverá combinações de medicamentos e abordagens, do mesmo modo que o tratamento do HIV”. Essa foi a principal frase ouvida por participantes da oficina Rumo a uma Cura, realizada antes da 21ª Conferência Internacional de AIDS (#AIDS2016), em Durban.

Gus Cairns, aidsmap, 20 de julho de 2016 (*)

A razão é a mesma, também: o HIV pode facilmente desenvolver resistência aos agentes individuais, mesmo agentes sofisticados como os anticorpos amplamente neutralizantes e enzimas editoras de genes. O Dr. Anthony Fauci (na foto desta reportagem), diretor do Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas (NIAID) dos Estados Unidos, disse aos presentes que a cura do HIV está mais ou menos na etapa em que o tratamento para o HIV estava em 1990. Algo análogo aconteceu com a primeira medicação anti-HIV, o AZT (zidovudina): era evidente que os agentes ou estratégias isoladas só podiam ter um efeito mais limitado e combinações duplas estavam começando a se mostrar mais promissoras.

A maioria das pesquisas de ponta para a cura ainda está na fase de laboratório e de pesquisa em modelos animais; os testes em humanos inevitável e obviamente, ficam para depois.

Decepção para uma combinação experimental
Mesmo as combinações não funcionam se não tiverem um passo crucial na sequência de eventos que precisa acontecer para que as células infectadas pelo HIV sejam eliminadas do corpo. Tanto a oficina de cura, como a Conferência, foram informadas sobre resultados decepcionantes de um esquema experimental que consiste de três medicamentos de drogas: o vorinostat, modulador da imunidade, escolhida porque pode “despertar” o reservatório de células de longa vida nas quais se esconde o HIV; o medicamento anti-malária hidroxicloroquina, escolhido para conter os efeitos estimulantes do sistema imunológico do vorinostat e prevenir a infecção pelo HIV em fuga; e o inibidor de entrada maraviroc, escolhido porque tem o potencial de deter o espalhamento do HIV para novas células, quando as células do reservatório são acordadas.

Esta combinação ‘VHM’ [vorinostat, hidroxicloroquina,maraviroc] foi dada a dez pessoas com HIV que tinham sido diagnosticadas dentro de duas a quatro semanas de infecção, tratadas imediatamente com terapia antirretroviral (TAR) e continuado com a TAR por pelo menos dois anos. Esperava-se que o ‘chute’ dado por este esquema induziria o sistema imunológico do organismo a eliminar espontaneamente as células infectadas pelo HIV, que agora se tornaram visíveis para ele, ou iria convertê-las naturalmente em células de vida curta que morreriam.

Esta combinação VHM foi dada durante dez semanas; depois disso, todos os medicamentos para o HIV foram suspensos tanto os das pessoas que usavam o VHM como de um grupo de comparação de cinco pessoas usando TAR.

Esperava-se que a combinação prolongasse o período em que as pessoas podem ficar fora de TAR e/ou esgotar o tamanho do seu reservatório viral. No entanto, no caso, a carga viral recuperou-se tão rapidamente nos usuários do VHM como naqueles que receberam somente TAR e não houve alteração na quantidade do HIV no reservatório de células infectadas.

21st International AIDS Conference (AIDS 2016), Durban, South Africa. Photo shows Jintanat Ananworanich, Global Scientific Strategy Co-author, speaking at the Towards an HIV Cure Press Conference. Photo©International AIDS Society/Steve Forrest/Workers’ Photos

Ao apresentar os dados na oficina, Jintanat Ananworanich (na foto ao lado) disse que a razão pela qual a combinação VHM não funcionou foi provavelmente porque, como outros estudos para a estratégai “chutar e matar” tinham mostrado, não foi suficiente tirar da clandestinidade as células do reservatório. Descobriu-se que os processos imunitários naturais do corpo não eliminaram as células em seguida, e que um componente “matador” ou toxina que ativamente visasse as células do reservatório teria de ser adicionado.

O estudo também foi um lembrete de que os esquemas de cura experimentais podem não ser totalmente inofensivos: a combinação VHM afetou rins e a coagulação do sangue, e um participante teve que parar por causa da insuficiência renal e plaquetas baixas.

Dois anticorpos são melhores do que um…
Anthony Fauci falou sobre o trabalho de seu laboratório. Ele está concentrando-se na ideia de usar infusões dos chamados anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs). Estes anticorpos incomuns foram descobertos no sangue de algumas pessoas com infecção crônica pelo HIV, onde não têm efeito, pois que o vírus já desenvolveu resistência a eles. Mas eles têm um efeito supressor potente contra o vírus em algumas pessoas com infecção de mais curto prazo, e podem ser usados como medicamentos injetáveis de longa duração, tanto como tratamento ou profilaxia pré-exposição (PrEP). A esperança é que um coquetel de bNAbs possa, eventualmente, ter poder supressivo o suficiente para permitir que as pessoas fiquem fora da TAR convencional por períodos prolongados. O objetivo final é produzir uma vacina ou uma terapia genética que induzisse o organismo a produzir os seus próprios bNAbs.

Anthony Fauci mostrou dados de um estudo de um bNAb chamado VRC01 que foi dado a pessoas HIV-positivas, três semanas antes de suspender a TAR e depois novamente em intervalos mensais durante seis meses. As pessoas retomariam a TAR se a sua carga viral subisse acima de 100 cópias/ml ou a sua contagem de CD4 caísse mais de 30%.

Na média, o VRC01 prolongou o tempo em que as pessoas poderiam ficar fora da TAR, embora não por muito tempo. Em comparação com pessoas que usavam somente TAR e que interromperam o tratamento, o tempo de subida da carga viral foi em média de 30 dias, em vez de onze dias. No entanto, enquanto o tempo para a recuperação da carga viral em um paciente foi somente de uma semana, em dois pacientes esse tempo foi de quatro e cinco meses, respectivamente.

O que faz a diferença é a resistência, velho pesadelo do tratamento do HIV. Muitas pessoas apresentam uma resistência pré-existente a bNAbs específicos, e, no caso de VRC01, isto leva a que a infusão do anticorpo produz apenas 40% de controle viral adicional, quando comparado a fazer nada. Há, no entanto, bNAbs recém descobertos, que são 50 a 100 vezes mais potentes do que o VRC01. Há também medicamentos acessórios que podem ser utilizados para prolongar a meia-vida desses bNAbs [meia vida: é o tempo para os níveis sanguíneos do bNAbs diminuir em 50%} no sangue. Com efeito, a adição de um medicamento para câncer chamado motavizumab, ele mesmo um anticorpo, prolonga a meia-vida de bNAbs de cinco semanas para seis meses.

Em última análise, no entanto, a maioria das infusões de bNAbs isolados falhará porque o HIV desenvolverá resistência a eles. A combinação de bNAbs funcionará melhor, durará mais, e será administrada em doses muito menores.

… E também dois pares de tesouras de genes são melhores do que um par
Também na oficina sobre a cura, mais uma vez outro estudo comprovou o princípio de que dois medicamentos funcionam melhor do que um, se aplica analogamente à técnica de edição de genes. Em março, foi descrita uma técnica que literalmente corta a informação genética do HIV inserida nas células infectadas. Trata-se infectar as células com comprimentos de RNA que têm dois componentes: um RNA guia, derivado de um composto natural chamado CRISPR, e uma endonuclease, ou seja uma enzima de destruição do gene, denominada Cas9.

Os RNAs levam o Cas9 para o ponto exato onde o DNA viral estranho à célula é inserido de modo que o corte e cola do Cas9 só remove o DNA viral não cause danos colaterais aos genes próximos. No entanto, apenas seis semanas mais tarde, foi informado que o poder do “míssil” CRISPR/Cas9 é de curta duração, porque o HIV desenvolve resistência a ele muito rapidamente. Tão rapidamente, que se temia que isto eliminasse este procedimento como uma técnica de cura.

Todavia, Monique Nijhuis, da Universidade de Utrecht na Holanda, afirmou durante a oficina que felizmente este não foi o caso. Sua equipe desenvolveu oito editores diferentes de genes CRISPR/Cas9 que têm como alvo diferentes partes da sequência genética do HIV. Nenhum deles funcionou bem quando usado isoladamente. Porém, quando as células foram infectadas com três pares específicos – de editores de genes chamados MA3, IN5, e PR2 – e depois foram infectadas com HIV, houve ou uma infecção muito fraca seguida por supressão viral completa, ou no caso de MA3 + PR2 , nenhum sinal de infecção, pelo menos durante os 55 dias do estudo de laboratório.

Aqui, as sondas de genes estavam impedindo a infecção pelo HIV, essencialmente, armando as células com máquinas defensivas anti-HIV. A Dra. Nijhuis comentou que a supressão viral, embora até agora não muito profunda, foi observada primeiramente quando as células foram infectadas com o HIV e, em seguida, a combinação CRISPR/Cas9s foi introduzida como um tratamento.

A terapia genética está em um estágio muito inicial de desenvolvimento e, no caso do HIV ainda não foi ensaiada em animais. Nijhuis comentou que vários desafios permaneceram, incluindo o fato de que eles não sabiam por que alguns pares de sondas de genes funcionaram melhor do que outros pares, nem como realizar a tarefa muito mais difícil de infectar as células certas do corpo com eles, em vez de infectar todas as células. Também é provável que seja uma abordagem cara, e difícil de adaptar para contextos de baixa renda. É encorajador que simplesmente o uso de duas sondas de genes em vez de uma, restaurou a potência do que poderia ser uma forma incrivelmente precisa de remover o HIV do corpo.

(*) Traduzido e adaptado por J. Beloqui (GIV, ABIA, RNP+)

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