Medicamento contra a AIDS – Zidovudina (AZT)

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A Zidovudina ou AZT (azidotimidina) é um fármaco utilizado como antiviral, inibidor da transcriptase reversa (inversa). Indicado para o tratamento da AIDS e contágio por Pneumocystis carinii. Foi uma das primeiras drogas aprovadas para o tratamento da AIDS (no Brasil) ou SIDA (em Portugal).
Atualmente é usado no tratamento de infecções por HIV, em associação com outros medicamentos anti-retrovirais, sendo neste último país um medicamento de uso exclusivo hospitalar. Sua fórmula química é: C10H13N5O4.

Histórico

A zidovudina foi a primeira droga aprovada para o tratamento da infecção do VIH/SIDA. Jerome Horwitz do Barbara Ann Karmanos Cancer Institute e Wayne State University School of Medicine sintetizou o AZT em 1964[1][2], usando uma bolsa Federal do US National Institutes of Health (NIH). O AZT foi originalmente pensado como uma droga anti-cancro, mas foi arquivada quando se conclui que não era suficientemente efectiva contra tumores em ratos.[3]
Em 1974 W. Ostertag do Instituto Max Planck na Alemanha obteve indícios que o AZT era activo numa cultura de retrovirus de ratos [4]. Em 1984, pouco após a confirmação de que o VIH era a causa da SIDA/AIDS, os cientistas na Burroughs Wellcome Co. (BW) começaram a pesquisar novos compostos para tratar a doença. Burroughs Wellcome já tinha experiência nas doenças virais, liderada por cientistas que incluíam Gertrude Elion, David Barry, Phil Furman, Marty St. Clair, Janet Rideout, Sandi Lehman entre outros. O seu esforço de investigação focou-se na enzima viral Transcriptase reversa. A Transcriptase reversa é uma enzima que os retrovírus, incluindo o VIH, utilizam para se replicarem. Os cientistas na BW começaram por identificar e sintetizar compostos e desenvolver um teste de despistagem para actividade contra retrovírus nos ratos. Um composto com o código BW A509U foi testado e demonstrou uma potente actividade contra os vírus destes roedores.
Na mesma altura, Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya, e Robert Yarchoan do National Cancer Institute (NCI) dos Estados Unidos da América tinham começado também os seu próprio programa independente para desenvolverem uma terapia para a SIDA/AIDS. Os cientistas na BW não estava a trabalhar directamente no VIH, e como tal os dois grupos decidiram trabalhar em conjunto. Em Fevereiro de 1985, os cientistas da NCI demonstraram que o BW A509U tinham uma actividade potente contra o VIH no tubo de ensairo, e alguns meses mais tarde, começaram a fase 1 inicial de ensaios clínicos do AZT na NCI, em colaboração com cientistas da Burroughs Wellcome e da Duke University [5][6] [7]. Este ensaio demonstrou que a droga podia ser administrada com segurança a pacientes com VIH e que podia aumentar as contagens de CD4 em doentes com VIH incluindo os com SIDA/AIDS.
Um teste aleatório com controlo por placebo do AZT foi subsequentemente realizado pela Burroughs-Wellcome, no qual foi demonstrado que o AZT podia prolongar a vida de pacientes com SIDA/AIDS.[8] Burroughs Wellcome Co. pediu a patente do AZT em 1985. A Food and Drug Administration (FDA) aprovou a droga (através do então recentemente cirado FDA accelerated approval system) para uso contra VIH, SIDA/AIDS, e AIDS Related Complex (ARC, um dermo médico que deixou de ser usado para doenças pré-SIDA/AIDS) em 20 de Março de 1987,[9]. O tempo entre a primeira demonstração que o AZT era activo contra o VIH no laboratório e a sua aprovação foi de apenas 25 meses, que é um dos mais curtos períodos de desenvolvimento de uma droga na história recente.
O AZT foi subsequentemente aprovado como tratamento preventivo em 1990. Foi inicialmente administrado em doses muito maiores que as actuais, tipicamente 400 mg a cada quatro horas (mesmo durante a noite). No entanto, a falta de alternativas na altura para tratar a SIDA/AIDS afectou o rácio risco/benefício, com a garantida toxicidade da infecção VIH ultrapassando o risco de toxicidade da droga. Um dos efeitos secundários do AZT é anemia, uma queixa frequente nos ensaios clínicos.
Os regimes de tratamento actuais envolvem doses menores (e.g., 300 mg) de AZT tomados duas vezes ao dia, e quase sempre como parte da highly active antiretroviral therapy (HAART). O AZT é combinado com outras drogras para evitar a mutação do VIH em formas resistentes ao AZT[10][11]
A estrutura critalina do AZT foi referenciada por Alan Howie (Universidade de Aberdeen) em 1988.[12] No estado sólido o AZT forma uma rede de ligações de hidrogénio.

Mecanismo de ação

É fosforilizada no interior da célula para monofosfato de zidovudina através da timidinocinase celular; o monofosfato se converte em difosfato pela ação da dimitilatocinase celular e logo se converte em trifosfato através de outras enzimas celulares.
O trifosfato de zidovudina compete como substrato com o trifosfato de timidina natural para se incorporar às cadeias do DNA viral, que se formam pela ação da transcriptase inversa do retrovírus (DNA polimerase dependente de RNA).
Uma vez incorporado, o trifosfato de zidovudina interrompe prematuramente o crescimento da cadeia de DNA, já que o grupo 3′-azida impede novas uniões fosfodiéster-5′-3′ e, portanto, inibe a divisão do vírus. A afinidade da zidovudina com a transcriptase inversa do retrovírus é maior que com a-DNA-polimerase humana e permite a inibição seletiva da replicação viral sem bloquear a replicação celular.
O ácido acetilsalicílico (aspirina) interage com a zidovudina ficando mais difícil de ser eliminada e mais tóxica então deve ser evitado

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