Efeitos colaterais do sistema nervoso central foram mais frequentes em mulheres, pessoas com mais de 60 anos e que usam abacavir ao mesmo tempo
Por Keith Alcorn, aidsmap, 25 de outubro de 2016
Traduzido e Adaptado por J. Beloqui (GIV, ABIA, RNP+)
A insônia, a tontura, a dor de cabeça e outros efeitos colaterais do sistema nervoso central vêm ocorrendo com mais frequência com o uso diário de dolutegravir do que os ensaios clínicos sugeriram. Eles são mais frequentes em mulheres, pessoas com mais de 60 anos e que usam abacavir ao mesmo tempo. Isto foi relatado por um grupo de pesquisa alemão durante o Congresso Internacional sobre Farmacoterapia na infecção pelo HIV (HIV Glasgow) ocorrido em outubro em Glasgow, Escócia.
O Dolutegravir (Tivicay®, também combinado com abacavir/lamivudina em Triumeq®) é um inibidor da integrase de segunda geração que é recomendado como uma das opções preferidas para o tratamento de primeira linha nas diretrizes de tratamento da Europa e dos Estados Unidos. O Dolutegravir (DTG) tem um perfil de efeitos colaterais “limpos” em comparação com outros fármacos antirretrovirais comumente prescritos. Em particular, os estudos de Fase IIb e Fase III mostraram uma menor taxa de toxicidade do sistema nervoso central em pacientes a receber DTG quando o fármaco foi comparado com efavirenz.
Desde que a aprovação foi concedida em 2014, evidências emergentes da prática clínica sugerem que o DTG está associado com maior incidência de efeitos colaterais neuropsiquiátricos do que a observada em ensaios clínicos. Um estudo de coorte na Holanda, por exemplo, descobriu que 14% das pessoas que iniciaram o tratamento com DTG entre 2014 e 2016 pararam o medicamento devido a efeitos colaterais, predominantemente insônia, ansiedade, depressão e psicose. A dificuldade gastrointestinal também foi citada como uma razão para interromper o DTG nesta coorte.
Estudo retrospectivo
Para examinar a incidência de efeitos colaterais neuropsiquiátricos associados ao fármaco, os investigadores na Alemanha, projetaram um estudo retrospectivo entre os pacientes que iniciaram um inibidor da integrase entre 2007 e abril de 2016, quando a notícia de possíveis efeitos secundários neuropsiquiátricos do DTG surgiu pela primeira vez. As bases de dados clínicas nos centros participantes registram rotineiramente a principal razão para a mudança do tratamento, fornecendo aos investigadores informações consistentes e imparciais sobre as razões para a mudança.
Compararam as taxas de descontinuação em dois anos após o início da terapêutica entre dolutegravir, raltegravir (Isentress®) e elvitegravir (Vitekta®, também no Stribild®), a fim de determinar se o efeito colateral é específico ao dolutegravir ou um efeito colateral que ocorre em algum grau com todos os inibidores da integrase.
Os investigadores procuraram interrupções devidos a insônia, distúrbios do sono, tonturas, inquietação, ansiedade, depressão, má concentração, dor de cabeça, pensamento lento ou sensação de pinos e agulhas sem explicação óbvia.
Um total de 1704 pacientes iniciou 1950 esquemas com inibidores da integrase (dolutegravir 985, elvitegravir 287, raltegravir 678) com seguimento mediano de 36 meses para os pacientes expostos ao raltegravir até 11,5 meses para os pacientes expostos ao dolutegravir.
A interrupção devida a qualquer evento adverso ocorreu mais frequentemente entre as pessoas expostas ao elvitegravir do que ao raltegravir ou ao dolutegravir. Mas, quando foram calculadas as taxas de 12 meses de efeitos adversos e eventos neuropsiquiátricos que conduziram ao abandono da terapia, verificou-se que estes eram substancialmente mais elevados para o dolutegravir do que para outros medicamentos da mesma classe (os inibidores da integrasse).
Tabela com as Taxas de Interrupção
| Interrupção devida a qualquer evento adverso (taxa de 12 meses) | Interrupção devida a evento neuropsiquiátrico (taxa de 12 meses) | |
|
Dolutegravir |
7,6% |
5,6% |
|
Elvitegravir |
7,6% |
0,7% |
| Raltegravir | 3,3% |
1,9% |
Interromperam o tratamento com o dolutegravir 49 pacientes devido a eventos neuropsiquiátricos, mais comumente insônia ou distúrbio do sono (36), tontura (13), cefaleia ou parestesia (16), má concentração ou pensamento lento (8) ou depressão (7). Na grande maioria dos casos, os pacientes relataram dois ou mais eventos neuropsiquiátricos. Em todos os pacientes, os problemas neuropsiquiátricos desapareceram rapidamente após a interrupção do dolutegravir, mas ressurgiram em seis pacientes que optaram por retomar o tratamento com dolutegravir. Em nenhum caso os efeitos colaterais resultaram em hospitalização.
Em comparação, 14 pacientes interromperam o raltegravir devido a eventos neuropsiquiátricos, principalmente cefaleia ou parestesia, ou insônia.
Parestesia é definida como a sensação anormal dos sentidos ou a sensibilidade geral que se traduz em uma sensação de dormência, formigamento etc., produzidos por uma patologia em qualquer setor das estruturas do sistema nervoso periférico ou central.
Os efeitos secundários neuropsiquiátricos que conduziram à descontinuação do DGV foram mais frequentemente observados nas mulheres (HR = 2,64, IC 95%, 1,23-5,65, p = 0,012), pacientes com 60 anos ou mais (FC = 2,86; IC 95% 5,77, p = 0,003) e indivíduos que iniciaram o abacavir ao mesmo tempo que o dolutegravir (HR = 2,42, IC 95%, 1,38-4,24, p = 0,002).
As taxas de efeitos colaterais neuropsiquiátricos observadas nos estudos de coorte relatados foram muito mais elevadas do que nos ensaios clínicos. Romina Quercia (na foto de HIV Drug Therapy Glasgow 2016), da ViiV Healthcare, relatou um resumo dos dados dos ensaios clínicos.
Os investigadores analisaram os dados de segurança dos ensaios de DGV de Fase III / IIIb envolvendo pacientes não tratados previamente para estabelecer uma compreensão mais clara da frequência de efeitos secundários neuropsiquiátricos: ansiedade, depressão (depressão, depressão bipolar, pensamentos suicidas e hipomania), insónia e pesadelos / sonhos anormais.
Hipomania é uma alteração de humor semelhante à mania, porém com menor intensidade.
Foram incluídos na análise quatro estudos, os ensaios SPRING-2, SINGLE e FLAMINGO de 96 semanas e o ensaio ARIA de 48 semanas, exclusivo para mulheres. Um total de 2634 participantes foram recrutados para os quatro estudos, 1315 dos quais foram tratados com dolutegravir.
Taxas baixas de eventos neuropsiquiátricos foram observadas em todos os braços de tratamento do estudo, sendo a maioria de baixo grau (1-2). No entanto, observou-se maior incidência no estudo SINGLE em comparação com outros ensaios: 17% dos pacientes em uso do dolutegravir relataram insônia, 10% pesadelos / sonhos anormais, 8% de depressão e 7% de ansiedade. Estas taxas foram inferiores às observadas entre os que tomaram o fármaco de comparação, o efavirenz.
As taxas de efeitos secundários neuropsiquiátricos que conduziram à retirada do tratamento foram inferiores a 5% em todos os ensaios. A depressão levou à cessação da terapia com dolutegravir num paciente, a dois tratados com raltegravir e sete tratados com efavirenz; dois pacientes pararam de tomar dolutegravir por causa da insônia e três pacientes tratados com efavirenz também suspenderam o tratamento por esse motivo.
Sonhos anormais / pesadelos causados a suspensão da terapia em dois pacientes que usavam dolutegravir e em sete pacientes usuários de efavirenz. Não houve casos de suspensão de dolutegravir por ansiedade, embora quatro pacientes parassem o efavirenz por esse motivo.
Referências
Quercia R et al. Eventos adversos psiquiátricos dos ensaios clínicos da fase 3 do DTG ART-naïve. HIV Glasgow, resumo P210, 2016.
Sabranski M et al. Taxas mais altas de eventos adversos neuropsiquiátricos que conduzem à descontinuação do dolutegravir em mulheres e doentes idosos. HIV Glasgow, resumo 0214, 2016.
